В 2010-х годах наступила новая эра в лечении рака с появлением терапий, включающих ингибиторы контрольных точек. Эти препараты повышают врожденную способность иммунной системы уничтожать опухоли. Пембролизумаб, продающийся под названием Кейтруда компанией Merck & Co., стал одним из первых ингибиторов, появившихся на рынке. На его фоне появились и другие ингибиторы контрольных точек, выполняющие аналогичные функции. В этой статье рассматривается принцип действия данной терапии, ее отличия от других ингибиторов и намеки на потенциальные будущие разработки.
Пембролизумаб – это противораковое средство, действие которого основано на введении антител в кровоток внутривенно. Эти антитела способствуют антитуморальным реакциям, связываясь с контрольными точками иммунной системы – белками, находящимися на поверхности иммунных клеток.
В нормальных условиях контрольные белки подавляют иммунную систему, как для поддержки иммунной толерантности – процесса, при котором организм распознает и избегает атаки собственных здоровых клеток, так и для предотвращения излишне активного иммунного ответа. Опухоли также используют эту систему для свободного роста. Раковые клетки затушевывают иммунные клетки, которые в противном случае атаковали бы, связываясь с этими контрольными белками. Ингибиторы контрольных точек ценятся за то, что они выводят эти Т-клетки, которые обычно подавляются опухолью, что позволяет им запустить атаку.
Пембролизумаб стимулирует Т-клетки к борьбе, снимая с них ограничения. Терапия направлена на конкретный контрольный белок, преимущественно находящийся на Т-клетках, известный как PD-1, или программированный белок смерти клетки 1. Блокируя доступ к контрольной точке PD-1, другие клетки больше не могут использовать этот белок для подавления активности Т-клеток. Т-клетка в свою очередь может активироваться и реагировать соответственно.
Пембролизумаб может быть мощной антираковой терапией. Обычно его применяют для лечения распространенного рака, который прогрессирует, рецидивирует после предыдущих лечений или не может быть устранен хирургически. Пациенты получают инфузию каждые 3-6 недель в течение двух лет.
Способ применения иммунотерапии будет различаться в зависимости от заболевания. Для некоторых видов рака врачи могут предложить пембролизумаб как лечение первой линии. Это относится к квалифицированным пациентам с немелкоклеточным раком легкого, раком горла, желудка или почек. Его также могут применять до или после операции, чтобы предотвратить рецидив рака. Иногда пациентам приходится исчерпать другие альтернативы лечения перед выбором пембролизумаба.
Кроме того, пембролизумаб может применяться в одиночку или в сочетании с другими препаратами от рака. Чаще всего его комбинируют с химиотерапией, лучевой терапией и антираковыми препаратами; однако он редко сочетается с другими ингибиторами контрольных точек.
Изначально препарат был одобрен для лечения пациентов с распространенной меланомой. В настоящее время он вызывает антитуморальные ответы при примерно 18 различных видах рака, включая определенные кровяные опухоли и различные солидные опухоли. Эта совместимость скорее всего объясняется его широким механизмом действия, поскольку многие опухоли эксплуатируют контрольные точки PD-1 для подавления иммунной системы.
Однако стоит отметить, что эффективность препарата неоднородна. Исследования показывают, что пембролизумаб проявляет улучшенную эффективность у пациентов с следующими видами рака:
Этот ингибитор также может приносить клиническую пользу другим пациентам, хоть и в меньшей степени; к таким видам рака относятся рак почек, мочевого пузыря, печени, толстой кишки и груди.
Среди нескольких ингибиторов контрольных точек на рынке, пять из них нацелены на контрольные белки PD-1, включая пембролизумаб. В чем отличие пембролизумаба от этих других ингибиторов?
Пембролизумаб стал первой анти-PD-1 терапией, получившей федеральное одобрение в 2014 году. Фактически, первым одобренным ингибитором был ипилимумаб, который, как уже упоминалось, действует на другую контрольную молекулу, называемую CTLA-4. Все остальные ингибиторы, нацеленные на PD-1, появились после пембролизумаба.
Еще одно различие заключается в том, как создаются иммунотерапии. Пембролизумаб основан на гуманизированных антителах. В сравнении, конкуренты по PD-1 используют полностью человеческие антитела.
Наконец, пембролизумаб предназначен для лечения по меньшей мере 18 видов рака. Он используется в большем количестве комбинаций против большего числа опухолей, чем ипилимумаб или любой другой федерально одобренный ингибитор контрольных точек.
Был разработан диагностический тест, чтобы помочь определить, какие пациенты лучше всего отреагируют на пембролизумаб. Для проведения теста из опухоли извлекается образец ткани. Патологоанатомы затем анализируют образец в лаборатории, чтобы определить, экспрессируют ли опухолевые клетки рецептор, называемый PD-L1 (программированный лиганд смерти 1), и в какой концентрации. Опухоли, высоко экспрессирующие этот белок, взаимодействуют более интенсивно с контрольными точками PD-1 на Т-клетках и, следовательно, должны более успешно реагировать на анти-PD-1 механизм пембролизумаба. Тест доступен пациентам с распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC) или людям с некоторыми видами рака груди, шейки матки, желудка или немелкоклеточного рака легкого.
В связи с его механизмом действия все ингибиторы контрольных точек активизируют иммунную систему и могут вызывать нежелательные иммунные реакции. В случае пембролизумаба взаимодействия с PD-1 играют ключевую роль в поддержании иммунной толерантности; освобождение этой активности может вызывать различные аутоиммунные заболевания. К ним относятся колит, похожая на воспалительные заболевания кишечника, печеночная токсичность, нарушения функции надпочечников и щитовидной железы, а также даже сахарный диабет 1 типа у некоторых пациентов. Могут возникать слабые и даже угрожающие жизни воспаления в почках, легких и других органах.
Пациенты часто испытывают кожную сыпь, усталость, тошноту, понос, уменьшение аппетита, одышку, головные боли, мышечные боли и так далее.
Комбинированные лечения несут свои дополнительные риски. Например, применение пембролизумаба в сочетании с аксинибом, противораковым препаратом, может усилить печеночную токсичность.
Перед каждой инфузией требуются анализы крови для тщательного мониторинга возможных нежелательных эффектов. Лечение может быть полностью прекращено, если побочные реакции слишком тяжелые.
С момента выпуска более десяти лет назад пембролизумаб значительно эволюционировал – не в своем составе, а в своем применении и терапевтическом потенциале. Проводятся постоянные исследования для совершенствования эффективности и профиля безопасности этой терапии. Будущие исследования нацелены на ответы на такие ключевые вопросы, как когда давать пембролизумаб до и после операции, как синергировать препарат с другими методами лечения рака и как влияют на выживаемость пациентов и общие показатели ответа дозирование или расписание.
Пембролизумаб – это трансформационный противораковый препарат с широким спектром применения и значительным влиянием на выживаемость пациентов. Лечение продемонстрировало заметные показатели ответа у нескольких видов распространенных раков, большинство из которых устойчиво к другим методам лечения рака. В будущем исследования продолжат уточнять потенциальные синергии пембролизумаба с другими препаратами и его оптимальное использование в различных ситуациях рака. В следующих статьях будут обсуждаться ингибиторы контрольных точек, которые используют аналогичный механизм действия.
